导致脑网络和免疫细胞功能障碍之间的恶性循环

研究阿尔茨海默病的复杂原因，以及如何治疗和预防这种疾病，就像解决一个多块拼图一样，科学家们各自解决一小部分，不确定如何它可能适合更大的图景。现在，格莱斯顿研究所的研究人员已经确定了少数以前未连接的拼图部分是如何组合在一起的。

在iScience杂志上发表的一项研究中，该团队证明，在模拟阿尔茨海默病关键方面的小鼠模型中，细微的癫痫活动会促进异常的脑部炎症。科学家们表明，阿尔茨海默病的多个已知参与者都符合神经系统和免疫系统之间这种有趣的联系，包括经常在患病大脑中错误折叠和聚集的蛋白质 tau，以及该疾病的遗传风险因素 TREM2。

“我们的研究结果提出了预防和逆转与阿尔茨海默病相关的大脑网络和免疫功能异常的方法，”格莱斯顿神经疾病研究所所长、这项新研究的资深作者、医学博士Lennart Mucke说。“这些干预措施可以减轻疾病症状，甚至可能有助于改变疾病的进程。”

将癫痫活动与脑部炎症联系起来

一段时间以来，科学家们已经知道阿尔茨海默病与大脑中的慢性炎症有关。这种炎症的一个驱动因素似乎是淀粉样蛋白以“斑块”的形式积累，这是该疾病的神经病理学标志。

在这项新研究中，研究人员确定非惊厥性癫痫活动是阿尔茨海默病相关小鼠模型中慢性脑炎症的另一个关键驱动因素。这种微妙的癫痫活动也发生在很大一部分阿尔茨海默病患者身上，并且可以预测患者认知能力下降的速度。

“这种亚临床癫痫活动可能加速认知能力下降的一种方式是促进大脑炎症，” Mucke 小组的科学家、该论文的主要作者Melanie Das博士说。“我们很高兴发现两种抑制癫痫活动和脑部炎症的治疗干预措施。”

在小鼠模型中，科学家们通过使用基因工程消除了促进神经元过度兴奋(太多神经元同时放电)的蛋白 tau 来防止这两种异常。他们还能够通过用抗癫痫药物左乙拉西坦治疗小鼠，至少部分逆转神经网络和免疫细胞的改变。

Mucke 之前的工作中出现的一项左乙拉西坦最近的临床试验揭示了阿尔茨海默病和亚临床癫痫活动患者的认知益处，并且正在开发降低 tau 的疗法，这也是基于 Mucke 实验室的研究。这项新研究重申了这些治疗方法对阿尔茨海默病早期患者的前景有多大。

有影响力的阿尔茨海默病风险基因的新功能

炎症并不完全相同。它可以引发疾病，就像在类风湿性关节炎等疾病中一样，或者它可以帮助身体愈合，例如在割伤后。

“重要的是要区分阿尔茨海默病是否会导致过多的不良炎症，或良好的炎症失败，或两者兼而有之，”Mucke 说，他也是加州大学旧金山分校神经科学的 Joseph B. Martin 杰出教授和神经学教授。“观察大脑中炎症细胞的激活并不能立即告诉你激活是好是坏，因此我们决定进一步调查。”

Mucke 和他的同事发现，当他们降低小鼠大脑中的癫痫活动时，受影响最大的炎症因子之一是 TREM2，它由大脑的常驻免疫细胞小胶质细胞产生。具有 TREM2 基因变异的人患阿尔茨海默病的可能性是具有正常 TREM2 的人的两到四倍，但科学家们仍在试图破译该分子在健康和疾病中所起的确切作用。

科学家们首先表明，在患有淀粉样斑块的小鼠的大脑中，TREM2 增加，但在抑制其癫痫活动后减少。为了找出原因，他们检查了 TREM2 是否会影响小鼠对低剂量可引起癫痫活动的药物的敏感性。TREM2 水平降低的小鼠对这种药物的反应比 TREM2 水平正常的小鼠表现出更多的癫痫活动，这表明 TREM2 有助于小胶质细胞抑制异常的神经元活动。

“TREM2 的这一作用非常出乎意料，这表明大脑中 TREM2 水平的增加实际上可能起到有益的作用，”Das 说。“TREM2 主要研究与阿尔茨海默病的病理特征有关，如斑块和缠结。在这里，我们发现这种分子在调节神经网络功能方面也有作用。”

“增加阿尔茨海默病风险的 TREM2 基因变异似乎会损害其功能，”Mucke 补充道。“如果 TREM2 不能正常工作，免疫细胞可能更难以抑制神经元过度兴奋，这反过来可能导致阿尔茨海默病的发展并加速认知能力下降。”

几家制药公司正在开发抗体和其他化合物来增强 TREM2 的功能，主要是为了增强淀粉样斑块的去除。根据 Mucke 的说法，这种治疗也可能有助于抑制阿尔茨海默病和相关疾病中的异常网络活动。

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