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发现隐藏在肿瘤中的免疫细胞枢纽

摘要人体内的肿瘤就像战争中的城市,到处都是癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子和周围组织。对这些玩家的简单普查将提供有关他们战斗的一些基本

人体内的肿瘤就像战争中的城市,到处都是癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子和周围组织。对这些玩家的简单普查将提供有关他们战斗的一些基本信息,但不会告诉您他们的组织或策略。

一组研究人员对这个组织有了新的认识。他们发现一些人类结直肠肿瘤中的免疫细胞聚集在一起,就像士兵在编队动员一样。通过使用单细胞分析和成像技术的独特组合,以及新开发的数据分析方法,科学家们发现了以前在肿瘤中未观察到的细胞空间组织水平。

发表在Cell 上的研究结果指出,某些类型的结直肠肿瘤中相互作用的免疫细胞网络往往更容易被免疫系统“发现”。这表明含有这些中枢的癌症可能更可能对称为免疫疗法的抗癌药物产生反应,这种药物会刺激免疫系统杀死癌细胞。来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、麻省理工学院麻省总医院、布莱根妇女医院和哈佛医学院恒大免疫疾病中心以及丹娜—法伯癌症研究所的科学家们表示,这项研究可以阐明如何使其他肿瘤对此类治疗更敏感。

“通过分析肿瘤中每个细胞的活动,我们能够倾听细胞之间的对话,并辨别出一个我们以前看不见的组织,”该研究的共同资深作者、联合主任 Nir ​​Hacohen 说。布罗德研究所细胞电路项目的成员,麻省总医院癌症免疫学中心主任,哈佛医学院教授。

其他共同资深作者是布罗德研究所成员安娜安德森,哈佛医学院副教授,布莱根妇女医院科学家,恒大免疫疾病中心核心教员;Aviv Regev,研究开始时他是 Broad 的核心研究所成员;和 Orit Rozenblatt-Rosen,他在研究期间是 Broad 的 Klarman 细胞天文台的单细胞基因组学高级主管。

具有不同免疫反应的肿瘤

在遗传和分子水平上,结直肠癌可分为两种类型。错配修复缺陷 (MMRd) 肿瘤不能正确修复细胞分裂时发生的 DNA 错误,导致癌细胞中突变的积累。这些肿瘤通常对新的免疫疗法有反应。另一方面,错配修复熟练 (MMRp) 肿瘤不会积累足够多的突变,并且对现有免疫疗法的反应也不佳。

博士后研究员 Karin Pelka、Matan Hofree 和 Jonathan Chen 是这项新研究的共同第一作者,也是 Regev 和 Hacohen 实验室的成员,他们希望探讨 MMRd 和 MMRp 肿瘤中免疫细胞功能之间的差异。研究人员与波士顿多家医院的医生和恒大中心的免疫学家合作,从尚未接受任何治疗的患者中收集了 34 个 MMRd 和 29 个 MMRp 结直肠肿瘤。利用 Broad 的云计算功能,该团队分析了来自这些肿瘤的近 400,000 个细胞,并使用单细胞 RNA 测序对它们进行了分析,这使他们能够确定每个细胞中表达了哪些基因。

“像肿瘤这样的复杂系统需要一个具有不同专业知识的研究人员网络来应对研究其细胞组织的挑战,”安德森说。“与跨多个机构的协作团队合作使我们能够进行这项独特的研究,并对免疫细胞在肿瘤中的组织方式有了新的认识。”

此前,研究人员曾使用此类数据将细胞聚类成离散的类别,然后描述每种细胞类型的基因表达模式。然而,Hacohen、Regev、Pelka、Hofree 和 Chen 开发了一套新的数据分析方法来研究更细微的基因活动程序以及不同细胞中的程序如何相互连接和协调。

使用这些新的分析工具,该团队发现特定的基因程序和细胞类型仅存在于对免疫疗法更敏感的 MMRd 肿瘤中。此外,只有某些 MMRd 肿瘤亚群显示出与抗肿瘤免疫相关的细胞活性和基因程序。

免疫活动的枢纽

然后,科学家们在不同的细胞类型中寻找相互协调的基因程序——当一个基因程序的表达上升或下降时,另一个程序也会随之改变。

“我们意识到了解肿瘤的各个部分和细胞类型并不能告诉我们整个故事,”Pelka 说。“我们需要了解每个细胞在做什么,以及细胞如何相互协作以完成它们的任务。”

分析表明,恶性肿瘤细胞和两种类型的免疫细胞——T 细胞和骨髓细胞——很可能相互作用并开启特定的基因程序。为了了解表达这些基因程序的细胞如何在肿瘤内组织,该团队在显微镜下分析了来自患者的肿瘤样本,重点关注 T 细胞与协调基因程序和癌细胞之间的相互作用。这使他们能够将肿瘤深处的免疫细胞聚集中心归零。

“观察不同细胞类型的共变程序为这个复杂的肿瘤生态系统提供了一个全新的视角,”Regev 说。

科学家们还注意到,与 MMRp 肿瘤相比,MMRd 肿瘤(对免疫疗法的反应更好)中中心的发生率更高。他们假设这些中心可能与肿瘤对治疗的反应有关。

“令人惊讶的是,我们通过计算分析预测的一些最强相互作用信号确实可以作为空间组织的细胞中心观察到,”Hofree 说。

“事实证明,这些肿瘤的免疫学是非常有组织的,而不是整个扩散,”陈说。“特别是当我们观察 MMRd 肿瘤时,这些清晰的结构包含活跃的免疫细胞。”

研究小组现在正在计划使用相同的方法进行研究,以追踪结直肠肿瘤中的免疫细胞如何在免疫疗法治疗期间改变其基因表达模式和相互交流。“我们希望这项研究为未来研究癌症中的细胞间组织提供一个框架,”Rozenblatt-Rosen 说。